In het jaar 1665 brak in Londen de grote pestepidemie uit. Het eerste geval van de gevreesde builenpest werd gesignaleerd onder de arme bevolking in de overbevolkte parochie van St Giles-in-the-Field. Vanaf dat moment ging het hard met de verspreiding van de ziekte en tegen het einde van de zomer waren er bijna 69.000 sterfgevallen. In totaal kwam maar liefst 15% van de Londenaren om door de ziekte. De pestuitbraak is van grote betekenis geweest voor de geschiedenis van de stad. Zo is er veel aandacht voor in de London Dungeon (attractie), waar je zelfs op bezoek kunt gaan bij de Plague Doctor. En ook in de hop-on hop-off bussen die door de stad rijden wordt deze donkere periode uitgebreid toegelicht.
De pest ontstond in het oosten, mogelijk in China, en al snel verspreidde de ziekte zich over heel Europa. Engeland is al eeuwenlang bekend met deze infectieziekte met zijn afschuwelijke symptomen; ontstoken lymfeklieren, gangreen, spiersamentrekkingen en koorts gecombineerd met braken en hoesten. De bubonische pest is een zoönose, een aandoening die wordt overgedragen van dier op mens. Ratten hebben vlooien opgepikt die de bacterie Yersinia Pestis (pestbacil) bij zich droegen en zo de builenpest verspreid.
In totaal kwam 15% van de Londenaren om door de pest.
De pest kan ook voorkomen bij andere zoogdieren. De Londenaren waren ervan overtuigd dat de vele zwerfkatten en -honden in de stad de ziekte verspreidden. Koning Karel II beval in een officiële verordening dat varkens, honden, katten of duiven niet meer op straat mochten komen. Daarop werden duizenden (huis-)dieren gedood en onmiddellijk begraven of verbrand. Het klopte inderdaad dat honden en katten konden bijdragen aan de verspreiding van de ziekte doordat zij vlooien bij zich droegen die die de bacterie konden overdragen op de mens, maar toch heeft deze actie geen effect gehad. Het waren namelijk juist de honden en katten die de rattenpopulatie onder controle hielden. En die ratten waren de voornaamste dragers van de ziekte.
Huizen werden volledig verzegeld en daarmee werd voor hele gezinnen het doodvonnis getekend.
De mensen die het zich financieel konden veroorloven vluchten tijdelijk weg uit Londen. Maar de armen hadden geen andere optie dan te blijven en werden het hardst getroffen. In iedere wijk waren inspecteurs aangesteld om de zieken in hun district te registeren. Omdat er geen genezing of behandeling mogelijk was, moesten zieke mensen 40 dagen thuis blijven. Hun huis werd helemaal verzegeld en daarmee werd voor het hele gezin het doodvonnis getekend. De voordeur werd gemarkeerd met een rood kruis met daarboven werden de woorden Lord have mercy on us gekrabbeld. Om ervoor te zorgen dat niemand ontsnapte, werd er een bewaker voor de deur gezet. ’s Nachts reden er karren door de straten en werden de lichamen opgehaald met het bevel: ‘Bring out your dead’. De dodenkarren met de lijken werden vervolgens naar de massagraven gebracht, zogenaamde plague pits.
Aanvankelijk werden de lichamen overdag verzameld, maar later waren de sterftecijfers zo hoog dat dit werd verboden. Het stadsbestuur vreesde dat er massale paniek zou uitbreken als de inwoners de enorme hoeveelheid lijken zagen. De dodenkarren waren simpelweg ontoereikend. In afwachting van de dodenkarren lagen de lichamen in de straten opgestapeld, waar ze begonnen te ontbinden. In een poging om het aantal besmettingen te beperken, begon men de lijken te verbranden. Naar schatting zijn ongeveer 50.000 lichamen begraven in Charterhouse Square in Farringdon, het grootste massagraf van Londen tijdens de periode van de Zwarte Dood. In maart 2013 is deze kuil blootgelegd tijdens de spoorwegwerkzaamheden, de restanten zijn opgegraven en naar het Museum of London gebracht voor onderzoek.
Duizenden (huis)dieren werden gedood en onmiddellijk begraven of verbrand.
Nieuwe pestgevallen bleven zich op grote schaal voordoen tot september 1666, toen Londen werd getroffen door de grote brand. Op twee en drie september vernietigde de grote brand van Londen een groot deel van de stad. Veel van de overbevolkte houten huisjes gingen in vlammen op. Door de brand werden veel ratten gedood en de pest werd aanzienlijk minder. Het koude weer was nadelig voor de vlooienpopulatie en in het late najaar liep de epidemie op zijn einde. Eind oktober en begin november keerden de eerste Londenaren weer terug naar hun stad. Het verdwijnen van de Zwarte Dood werd voornamelijk toegeschreven aan de grote brand, maar ook in andere steden nam de pest af zonder enige oorzaak. De afname kan ook te maken hebben met de quarantainemaatregelen, maar echt effectieve quarantaine bestond niet tot 1720. Wetenschappers zijn het erover eens dat het beëindigen van de pest in Engeland spontaan gebeurde.